Учёные Крымского федерального университета им. В. И. Вернадского разрабатывают новые подходы к синтезу биологически значимых олигосахаридных производных аминосахаров. О проекте на эту тему рассказывает доцент кафедры общей химии Института биохимических технологий, экологии и фармации Сергей Пертель.

Исследование проводится при поддержке Российского научного фонда.

В чём суть Вашего проекта?

— Это проект в области синтеза олигосахаридов – веществ, широко распространённых в живой природе наряду с белками и нуклеиновыми кислотами. Они относятся к третьему классу биомолекул.

В живом организме синтезируется огромное количество сложных углеводов –олигосахаридов и полисахаридов. Их общее название – гликаны. В процессе биосинтеза они соединяются с белками и липидами, образуя на поверхности клетки «шубу» из углеводных молекул, которые выполняют важные биологические функции. В частности, они ответственны за распознавание клеток по принципу «свой – чужой». Нарушение структуры молекул гликанов приводят к тому, что в биохимических процессах организма возникают патологические изменения, что приводит к развитию заболеваний. Что интересно, нельзя определить, какие олигосахариды находятся на поверхности клетки, прочитав генетический код, поскольку они не кодируются в геноме, а синтезируются в результате так называемых посттрансляционных превращений. Предсказать их практически невозможно, их нужно только исследовать, а количество возможных олиго- и полисахаридов превышает количество белков и нуклеиновых кислот вместе взятых. Белки и нуклеиновые кислоты – это линейные полимеры (их молекулы построены в линию), а олигосахариды – это молекулы, которые могут быть чрезвычайно разветвлёнными. Если взять всего десять простейших моносахаридов, то на их основе теоретически можно создать 173 миллиарда молекул, содержащих всего шесть моносахаридных остатков – гексасахаридов. По сути, мы можем получить практически бесконечное количество молекул гликанов, и именно поэтому изучать эти структуры очень сложно. Кроме того, выделить их из природных источников достаточно проблематично, поскольку они там находятся в небольших количествах и в сложной смеси. Альтернатива – химический синтез, который также имеет свои проблемы, о которых будет сказано ниже.

В рамках гранта мы стараемся изучить новые возможности синтетического получения олигосахаридов на основе аминосахаров. Аминосахара относятся к простейшим углеводам, или моносахаридам, но в отличие от так называемых нейтральных сахаров, в их молекулах присутствует аминная функциональная группа вместо одной из спиртовых гидроксильных групп. Основная проблема синтеза олигосахаридов заключается в том, что необходимо создать так называемую гликозидную связь чтобы соединить определенным образом моносахаридные остатки между собой, причём нужно также обеспечить заданные геометрические характеристики этой связи. Если это будет нарушено, то получится другое соединение или смесь соединений, что недопустимо. В то же время, факторы, влияющие на стереохимию (т. е. геометрию) образования гликозидной связи, до сих пор плохо изучены.

Во всём мире большое число учёных занимаются синтезом олигосахаридов, но наша команда специализируется именно на получении олигосахаридов аминосахаров.

Мы для формирования связи между моносахаридами используем разработанные нами ранее алкокси-оксазолиновые производные, для которых характерна высокая селективность с точки зрения пространственных характеристик образующейся гликозидной связи. Однако проблема заключается в том, что эти вещества недостаточно реакционноспособны в ряде случаев. Мы предположили, что задачу повышения реакционной способности алкокси-оксазолинов можно решить, если использовать вместо обычно употребляемых катализаторов (протонных кислот) другие катализаторы, относящиеся к классу кислот Льюиса. Это, как предполагается, позволит повысить эффективность синтеза олигосахаридов, подавив при этом побочные реакции, такие как реакция межмолекулярного переноса агликона и реакция полимеризации оксазолинов. Ряд результатов нам уже удалось получить, однако остаётся множество проблем, которые требуют решения, и мы продолжаем работу в этом направлении. В частности, необходимо найти наиболее эффективный катализатор, подобрать оптимальные условия для подавления побочных процессов и достижения максимального выхода целевых продуктов и т. д.

Какова практическая значимость Вашего исследования?

— Практическое значение следует из биологической роли гликанов. Поскольку эти вещества биологически активны и биологически значимы, то их синтез необходим для биохимических и биомедицинских исследований. Конечно, это важно и для создания лекарственных препаратов, поскольку многие производные аминосахаров обладают очень выраженной биологической активностью, в частности, иммуномодулирующей активностью. Сейчас очень перспективные лекарственные средства, которые интенсивно разрабатываются – это олигонуклеотиды. Олигонуклеотидные препараты могут применяться для лечения тяжёлых наследственных заболеваний, но проблема состоит в том, чтобы доставить эти олигонуклеотидные цепочки внутрь клетки. Так вот, оказалось, что если прикрепить к олигонуклеотидным молекулам лиганды, построенные из нескольких молекул аминосахара галактозамина, то эта молекулярная конструкция прочно связывается с клетками печени, на поверхности которых есть так называемые асиалогликопротеиновые рецепторы, очень специфичные по отношению к галактозамину, и препарат проникает внутрь клетки печени и начинает работать. Оказалось, что без этих галактозаминовых лигандов олигонуклеотидные препараты вообще не действуют.

Почему Вы пошли в науку?

— Для человека вообще свойственно стремление к познанию и стремление к творчеству, а в научной работе это сочетается естественным образом. Когда удаётся получить ответ на вопрос, получить новую информацию, решить проблему – это, конечно, доставляет удовольствие и приносит удовлетворение. Тем более, когда ты знаешь, что потом это может быть использовано коллегами в научной работе и практической деятельности.