Учёные Крымского федерального университета им. В. И. Вернадского изучают особенности витамина D и его иммуномодулирующих свойств. О проекте «Иммуномодулирующие эффекты лиганд-ассоциированной активации рецепторов к витамину D при экспериментально индуцированном аутоиммунном воспалении» рассказал заведующий кафедрой патологической анатомии с секционным курсом Медицинского института им. С. И. Георгиевского Максим Кривенцов.
Исследование проводится при поддержке Российского научного фонда.
В чём суть Вашего проекта?
— Давайте начнём с того, что такое витамин D. Витамин D – это один из ключевых витаминов. В настоящее время он рассматривается как один из эндогенно-синтезируемых гормонов под воздействием, в том числе, и ультрафиолета в коже. Частично витамин D в разных формах мы также можем получать из продуктов растительного и животного происхождения. И если классические представления о витамине D ограничивались тем, что он влияет на метаболизм костной ткани, обмен кальция и фосфора, а при его недостатке возникает пониженная минерализация костной ткани и рахит, то в последнее время одним из актуальных научных направлений стало изучение так называемых неклассических эффектов витамина D. По наблюдениям, по данным различных доклинических исследований на животных, по клиническим показателям у пациентов выявлен целый ряд неклассических эффектов, которые, в том числе, касаются иммуномодулирующего эффекта витамина D, поскольку было показано, что сам по себе витамин D способен регулировать иммунный ответ на различные патогены, включая и вирусы, и бактерии. Проведено много исследований, в том числе, о роли витамина D, его профилактическом и лечебном применении в высоких дозах при COVID-инфекции, при различных других инфекциях.
Мы продолжаем исследования в данном актуальном направлении. Мы работаем с аутоиммунными воспалениями. Если говорить об их воздействии на людей, то это группа заболеваний, которая связана с аутоагрессией нашей иммунной системы против наших собственных клеток, когда вследствие сбоя, вследствие дисрегуляции в работе наша иммунная система начинает атаковать наши собственные ткани.
Наша иммунная система построена так, что у нас есть как неспецифический иммунитет, так и специфический, так называемый адаптивный иммунитет. И я ряде исследований показано, что витамин D и его активные метаболиты посредством взаимосвязи «лиганд – рецептор» оказывают достаточно широкий спектр иммуномодулирующих эффектов на ключевые популяции иммунных клеток, включая лимфоциты, в том числе Т-хелперы, а также популяцию макрофагов – клеток, отвечающих за фагоцитоз, за распознавание всего чужеродного, что попадает в наш организм.
Фактически мы сейчас находимся на ранней стадии исследования этого вопроса, хотя в целом в мировой научной литературе существует достаточно много сведений, публикаций, в том числе в высокорейтинговых журналах, которые посвящены исследованию этой темы. Чрезвычайно неисследованным вопросом является вопрос тонкого регулирования взаимосвязи между активацией рецепторов, специфических к витамину D, и функционированием тех клеток иммунной системы, о которых я сказал. Эта взаимосвязь имеет достаточно сложный многосторонний механизм, в котором рецептор к витамину D может выступать в качестве транскрипционного фактора, регулирующего активность других генов. В качестве одних из основных сигнальных путей для понимания, почему применение витамина D или его синтетических аналогов может быть эффективным при тех или иных патологических состояниях, мы рассматриваем так называемые иммунные контрольные точки. И фактически наше исследование направлено на выявление взаимосвязи между экспериментально индуцированной патологией, проявлением функций или экспрессией этих иммунных контрольных точек и эффектами лиганд-ассоциированной активации рецепторов к витамину D.
Что уже сделано?
— Из практической части реализации на этапе планирования был досконально разработан дизайн экспериментального исследования на лабораторных животных – белых крысах. По сути, мы провели эксперимент по моделированию аутоиммунного воспаления у животных, который отчасти моделирует такое состояние человека, как, например, саркоидоз.
Проводили иммунизацию животных антигеном супероксиддисмутазой – очищенным пептидом бактериального происхождения, но синтезированным искусственно с использованием среды, усиливающей иммунный ответ – адъюванта Фрейнда. Мы иммунизировали животных с последующим введением разрешающей дозы, и спустя две недели мы фактически наблюдали формирование иммунных гранулём с полноценным специфическим иммунным ответом, с формированием вала клеток воспаления, включая клетки и лимфоцитарного звена, макрофагальные клетки, гигантские многоядерные клетки, что достаточно типично для данной патологии. Таким образом, можно считать, что модель данной патологии успешна – мы её отработали и апробировали.
Также поставлено несколько серий животных с коррекцией данного состояния за счёт применения специфического селективного агониста к рецепторам витамина D. Мы не использовали сам витамин D, но использовали соединение под названием «парикальцитол». Фактически это – синтетический аналог витамина D.
Каких результатов Вы ожидаете?
— Мы ожидаем, что полученные данные существенно расширят наши фундаментальные представления о механизмах взаимодействия этих рецепторов, витамина D и вообще реализации иммунного воспаления в нашем организме, что в дальнейшем откроет перспективы для профилактического и, возможно, лечебного применения витамина D в клинике, в том числе при развитии достаточно широкой группы патологических состояний аутоиммунных заболеваний. Это и саркоидоз – заболевание с аутоиммунной природой, но невыясненной этиологией; это – системное заболевание соединительной ткани также аутоиммунной природы, например, системная красная волчанка; это – рассеянный склероз. Какие-то отдельные компоненты могут быть применимы и к другим заболеваниям, в том числе, инфекционным, таким как туберкулёз. Таким образом, спектр практического внедрения полученных фундаментальных знаний достаточно широк.
Если мы говорим о распространённости состояния недостатка или дефицита витамина D, то это крайне распространённая проблема. Даже несмотря на то, что мы находимся в регионе с достаточно большим количеством солнечных дней в году, особенности стиля жизни, количество времени, которое мы проводим на улице, наша физическая активность, особенности питания – всё это по чуть-чуть вносит свой вклад. И по данным Всемирной организации здравоохранения, доля населения, у которой наблюдается недостаток или дефицит витамина D, в отдельных популяциях доходит до 90%. Безусловно, это в основном лица пожилого возраста, страдающие хроническими заболеваниями, которые не позволяют таким людям вести активный образ жизни, получать достаточный уровень инсоляции, получить витамин D из продуктов питания, например, из-за ограниченности морепродуктов в рационе. Всё это – дополнительные факторы, но одним из ключевых моментов недостатка витамина D является генетическая индивидуальность. Существуют так называемые полиморфизмы генов рецептора к витамину D, которые определяют разную степень сродства, разную степень чувствительности данных рецепторов к витамину. Существуют генетические полиморфизмы транспортного белка, генетические полиморфизмы целой цепочки ферментных систем, которые отвечают за метаболизм. В научной литературе есть данные, что порядка 25-30% популяции полностью или практически полностью невосприимчивы к получению витамина D извне. Для них остаётся фактически единственный путь – эндогенный синтез витамина D в коже, но это происходит под воздействием ультрафиолета. А на фоне старения этот процесс вообще уменьшается. Все эти моменты в своей совокупности оставляют очень много вопросов и пробелов. И, наверное, один из грамотных и обоснованных подходов состоит в том, что нужно было бы ещё раз вернуться на базовый фундаментальный уровень, чтобы ещё раз досконально разобраться, каковы звенья этой цепи, каковы взаимодействия и взаимоотношения между компонентами этой регуляторной системы, чтобы потом иметь более чёткое представление и, скажем так, дорожную карту наших последующих исследований уже в клинической практике.
Поскольку данный проект является пилотным, мы не очень рассчитываем на то, что на данном этапе добьёмся конкретных практических результатов. Тем не менее, существует перспектива дальнейших исследований и дальнейшего углубления данного научного направления, его последующего развития. И, безусловно, в дальнейшем мы планируем продолжить заниматься этим направлением.
В этом особенность научного поиска: когда отрицательный результат – тоже результат. Это и есть лишь некоторая ступенька, некоторый шаг в научном познании, который достоин того, чтобы, в том числе, о нём рассказать. Без этого не бывает науки, не бывает так, чтобы всё всегда получалось, чтобы везде, к чему бы ты ни притронулся, были открытия мирового уровня. Реальность далека от этого.
